出品| 新浪科技《科學(xué)大家》

撰文| 王立銘 浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院教授、研究員、博士生導(dǎo)師

簡單一句話：各種新聞都在熱炒，但目前看起來，不像，非常不像。

為什么要給新冠病毒找中間宿主

新冠病毒被成功分離之后，人們很快意識到這種病毒目前已知最近的親戚，是一種蝙蝠病毒。更具體地說，是科學(xué)家們2013年就從云南的一窩蝙蝠體內(nèi)找到的一種代號叫作RaTG13的蝙蝠冠狀病毒(Zhou P et al Nature)。兩者之間基因序列的相似程度超過了96%(相比之下，新冠和SARS的相似程度只有80%，所以我也非常反對把新冠命名為SARS-2病毒)。這個相似程度，再加上SARS/MERS研究的歷史經(jīng)驗(兩種病毒的天然宿主都是蝙蝠)，我們就得出了蝙蝠應(yīng)該也是新冠病毒的天然宿主的結(jié)論。

但是光找到天然宿主還遠不足以解釋新冠病毒是如何進入人類世界的。RaTG13和新冠之間4%的序列差異基本保證了這種蝙蝠病毒不可能直接入侵人體(所以指責(zé)武漢人吃蝙蝠、或者打算消滅野外蝙蝠的人可以消停了)。同樣的，根據(jù)SARS/MERS研究的歷史經(jīng)驗，我們猜測在蝙蝠的RaTG13和人的新冠之間，還應(yīng)該有個中間步驟。簡單來說，病毒從蝙蝠進入一種哺乳動物體內(nèi)，在那里繼續(xù)突變、篩選、進化，最終在某一天具備了進入人類世界的能力。根據(jù)有些科學(xué)家的推測，這個過程可能需要數(shù)十年時間才能完成(Cohen J Science 2020)。

可想而知，找到這種中間宿主才能有效地幫助我們理解和掐斷新冠病毒的直接源頭。SARS的成功經(jīng)驗就是，當我們找到果子貍這種中間宿主之后，迅速打擊果子貍飼養(yǎng)和販賣的產(chǎn)業(yè)鏈，SARS從此就在人間銷聲匿跡。而MERS這種病毒的中間宿主是駱駝——可想而知在阿拉伯世界這是一種根本無法徹底消滅的動物，所以MERS在2012年爆發(fā)后，仍然時不時的會侵犯人類世界。

那這種中間宿主可能是啥呢?

這就是要動用基本演繹法的時候了。

在最早一篇新冠科普里我做了如下猜想：這應(yīng)該是一種半野生的、但是能夠被成規(guī)模養(yǎng)殖運輸?shù)摹⒑腿祟愂澜绫容^接近的哺乳動物。這里頭的道理其實很淺顯：半野生給從蝙蝠那里獲取病毒提供了機會，成規(guī)模給病毒的互相傳播和變異提供了場合，接近人類世界才能最終傳染人類，而冠狀病毒目前只會侵犯哺乳動物。

為什么有人猜穿山甲是中間宿主?

符合上述標準的動物其實不是那么多，果子貍、竹鼠都是我曾經(jīng)的猜測對象。

而穿山甲正式成為頭號嫌疑，是來自2/7的一條新聞。華南農(nóng)業(yè)大學(xué)的科學(xué)家們在官方公眾號上宣稱，他們發(fā)現(xiàn)一種穿山甲體內(nèi)的冠狀病毒，和人新冠病毒有高達99%的基因序列相似度。

消息一出一片嘩然，這個相似程度讓這種穿山甲冠狀病毒站在了蝙蝠病毒和人病毒之間，再加上穿山甲確實也是一種被成規(guī)模的捕捉、販賣的半野生動物(盡管它還是和果子貍這樣的動物有點區(qū)別，我們下面再說)。因此，穿山甲就應(yīng)該是傳說中的新冠中間宿主。

那穿山甲是不是真的就是尋覓中的新冠病毒中間宿主呢?這個當然得數(shù)據(jù)來說話。最近陸續(xù)有三篇論文發(fā)表出來(分別來自廣東 Xiao K et al bioRxiv 2020、香港 Lam TTY et al bioRxiv 2020、美國 Wong MC et al bioRxiv 2020)。有了這些數(shù)據(jù)，我們基本上可以對此展開分析了。

簡單來說，這三篇論文的研究對象其實是同一批穿山甲身上發(fā)現(xiàn)的(不同)冠狀病毒。在19年3月，廣東廣西海關(guān)在一次聯(lián)合緝私中查獲了100多只來自越南的走私馬來穿山甲(馬來穿山甲是這種穿山甲的物種名)。這批穿山甲當時的狀況已經(jīng)非常不好，很多已經(jīng)死亡，有不少還得了肺炎。中國科學(xué)家提取了樣本進行了大規(guī)模基因測序，從中發(fā)現(xiàn)了一些全新的病毒基因片段并且上傳到了網(wǎng)上病毒數(shù)據(jù)庫中。

但是其實在野生動物身上發(fā)現(xiàn)一些新病毒本身沒什么太了不起的——特別考慮到人類目前對病毒世界的理解極其有限，已知病毒物種可能都不到全部病毒物種的萬分之一——這個發(fā)現(xiàn)也就沒有引發(fā)多大的關(guān)注。

但是在新冠疫情爆發(fā)之后，不少科學(xué)家們回憶起了穿山甲這么檔子事情，并且進行了更精細的分析，特別是專門去找和人新冠病毒接近的，從中還真的就找到幾個和人新冠病毒相似度挺高的穿山甲冠狀病毒。

就這樣，“穿山甲是新冠病毒的中間宿主”的說法就流行起來了。

為什么穿山甲不太像中間宿主?

但是根據(jù)這幾篇論文的數(shù)據(jù)，我認為這種新病毒不可能是蝙蝠RaTG13病毒和人新冠病毒之間的中間狀態(tài)，因此穿山甲也不可能是蝙蝠和人之間的病毒中間宿主。

最重要的證據(jù)是，這種穿山甲新病毒和人新冠病毒的整體基因組序列相似性只有90%左右，遠低于蝙蝠病毒96%的水平。

換句話說，既然我們已經(jīng)認定蝙蝠病毒不太可能直接侵犯人類，需要一個中間媒介完成最后的進化的話，那么穿山甲病毒就更加需要了!這種病毒幾乎不可能直接傳染人類。

這個判斷還有一個旁證。那批帶毒的穿山甲去年就出現(xiàn)在了中國南方，而且當時已經(jīng)出現(xiàn)了肺炎的癥狀，還和很多海關(guān)工作人員和科研人員密切接觸過，但是新冠疫情可沒有爆發(fā)在兩廣。

當然了，這些新發(fā)現(xiàn)的穿山甲冠狀病毒確實有一些有趣的特點。盡管整體上其實并不那么像人新冠病毒，但偏偏有一段特殊區(qū)域(刺突蛋白的受體結(jié)合區(qū)域)的相似程度很高——這段序列的蛋白質(zhì)相似度高達97%，甚至某幾個特定的、可能對受體結(jié)合至關(guān)重要的氨基酸位點，是完全一樣的(Lam TTY et al bioRxiv 2020)。

冠狀病毒想要識別宿主細胞并且入侵它，靠的是病毒表面一根根突起的尖刺(這也是冠狀病毒這個名稱的來歷)。這個尖刺是病毒專門生產(chǎn)的一個蛋白質(zhì)分子，被恰如其分的命名為“刺突蛋白”(Spike)。特別是尖刺頂端一小段所謂“受體結(jié)合區(qū)域”，能夠?qū)ｉT結(jié)合宿主細胞表面一個叫做ACE2的蛋白質(zhì)分子，讓病毒能夠錨定這些細胞然后入侵之。那么你可想而知，刺突蛋白的特性、特別是刺突蛋白上的受體結(jié)合區(qū)域的特性，決定了一種冠狀病毒到底能夠入侵什么細胞、什么動物。

所以這種相似性就讓人產(chǎn)生了聯(lián)想：也許穿山甲病毒真的是蝙蝠病毒和人病毒之間的中介?

有篇論文就如此猜測：新冠病毒的進化歷史上，穿山甲病毒和蝙蝠病毒也許出現(xiàn)了某種基因重組現(xiàn)象，這段穿山甲病毒的受體結(jié)合區(qū)域的基因序列被蝙蝠病毒RaTG13“借用”過去，移花接木出了一個可能更接近人新冠病毒的雜種，它可能才是新冠病毒的祖先(Wong MC et al bioRxiv 2020)。

但是這個論證邏輯在我看來相當?shù)奶撊酢?/font>

首先，目前我們沒有任何證據(jù)說蝙蝠和穿山甲體內(nèi)的這些冠狀病毒能互相傳來傳去，而如果不能互相高強度的傳播，病毒重組就無從說起。還有，蝙蝠病毒也好，穿山甲病毒也好，即便發(fā)生了這種想象中的重組，仍然距離人新冠病毒有相當大的差異。即便是在對于宿主識別特別關(guān)鍵的刺突蛋白上，人新冠病毒仍然有一些顯著的特性，在穿山甲或者蝙蝠病毒上都沒有(比如一個能夠顯著增加感染力的Furin切割位點)。這也就是說，穿山甲和蝙蝠身上的病毒再重組，也產(chǎn)生不了人新冠病毒的這些特性。

在我看來，穿山甲病毒這些特性，其實有一個更符合邏輯的解釋：

那就是研究者們犯了“選擇性注意”的錯誤。

人新冠病毒的基因序列由2萬多個堿基組成，拿它和蝙蝠病毒來比，和穿山甲病毒來比，只要它們彼此間的差異不是完全平均分布的，你總能找到一些地方的相似程度超過其他地方，你也總能找到少數(shù)幾個地方是完全一樣的。但是這種現(xiàn)象可能僅僅就是隨機的產(chǎn)物，不一定就有什么生物學(xué)的道理在里頭。

我認為華南農(nóng)大2/7日那次新聞發(fā)布也犯了同樣的錯誤。

當時科學(xué)家們宣稱，找到了一種相似度99%的穿山甲病毒，你還記得吧?但是根據(jù)他們的最新論文，這種99%的相似性只出現(xiàn)在一個相對不那么重要的位置(E蛋白編碼區(qū)域)。兩種病毒整體的相似性，就是我們剛剛說的90%。

打個比方吧，你從世界上隨意找兩個人，肯定都能在他們身上找到某些地方是很相似、甚至是完全一樣的：身高、體重、出生年月、星座、血型、民族、喜歡看的書、鞋碼、用的手機型號，這話題也是初次見面的兩個人最常用的聊天破冰手段。但是我們顯然不能因為這些總能找到的相似性，認定這兩個人是親戚，是從未謀面的孿生雙胞胎吧?

中間宿主到底是啥?

我們當然還不知道，但是我們?nèi)耘f可以借鑒歷史經(jīng)驗。

剛才說過，我猜測的新冠中間宿主，應(yīng)該是一種半野生的、但是能夠被成規(guī)模養(yǎng)殖運輸?shù)摹⒑腿祟愂澜绫容^接近的哺乳動物。這里頭的道理其實很淺顯：半野生給從蝙蝠那里獲取病毒提供了機會，成規(guī)模給病毒的互相傳播和變異提供了場合，接近人類世界才能最終傳染人類，而冠狀病毒目前只會侵犯哺乳動物。

而結(jié)合SARS的歷史經(jīng)驗，科學(xué)家們之所以認定果子貍是它的中間宿主，并且建議關(guān)閉果子貍的飼養(yǎng)販賣產(chǎn)業(yè)鏈，除了上述的邏輯之外，還有幾個重要的科學(xué)證據(jù)：在果子貍體內(nèi)、特別是SARS爆發(fā)源頭附近的果子貍體內(nèi)，找到了SARS病毒;在特別接近果子貍的人員(比如販賣者)血液里，檢測到了SARS抗體(Guan Y et al Science 2003)。

類似的事情在尋找新冠病毒中間宿主的時候，也同樣適用。

比較不幸的是，被廣泛懷疑的策源地，華南海鮮市場，早在1月初就已經(jīng)關(guān)閉清理，里面的動物也找不到蹤跡。這本身當然是非常及時和應(yīng)該的清理措施，但是遺憾在于沒有及時保留當中的動物樣本作為檢測，這就給找到中間宿主設(shè)置了一個相當大的障礙。

這也許意味著我們需要放長線織大網(wǎng)，在更多的野生動物市場上尋找蹤跡。

既然如此，研究穿山甲病毒還有沒有價值?

當然有。

這些穿山甲冠狀病毒的發(fā)現(xiàn)，提示了我們一件事情：在自然界中有大量我們尚未發(fā)現(xiàn)和了解的病毒，它們隱藏在蝙蝠和穿山甲這樣的動物體內(nèi)，不侵犯人類，和我們相安無事。但是考慮到它們的基因序列相似程度，它們完全有可能在幾年幾十年的時間里——這在人類歷史上只是一瞬間而已——演化出入侵人類世界的能力，在人類世界攪起血雨腥風(fēng)。穿山甲身上的冠狀病毒固然不太可能是新冠病毒的祖先，但是再給它們幾十年，它們完全可以進化出另一種病毒來危害人類。

考慮到病毒物種數(shù)量的龐大(有人甚至估計未知病毒數(shù)量高達數(shù)千萬種甚至更多)，考慮到在自然界它們有幾乎難以窮盡的藏身空間，考慮到病毒演化的超高效率，我們甚至可以說，人類靜好歲月其實是一種奢侈，有太多的病毒準備好了突襲和攻擊。

而想要真正理解這種危險，對此做好準備，我們一定需要理解在野生動物體內(nèi)那個龐大病毒世界的演化規(guī)律。研究蝙蝠、研究穿山甲，正是為了做這種準備。其實我們不妨回頭想象，如果我們早些年就能搞清楚蝙蝠和穿山甲冠狀病毒的生物學(xué)特性，我們是不是就會對這次新館疫情有更充分地心理、物資、乃至治療手段的準備?

與此同時，我們也需要竭盡所能讓我們遠離這種危險。我說的當然不是把野生動物趕盡殺絕(這會導(dǎo)致更大的生態(tài)災(zāi)難)，而是要小心翼翼地保護他們的天然棲息地，阻止人類對他們的圍獵和販賣，讓野生動物體內(nèi)的病毒找不到接近人類、從而開始快速演化的機會。